Em apenas um ano de pontificado, o governo de S. Lúcio foi marcado por um período de fortes perseguições. O tratamento injusto e cruel infligido pelo então imperador Valeriano, teve como consequência o seu exílio. Mas, ao retornar, teve de sustentar luta fortíssima, desta vez, contra hereges denominados "novacianos".

A sua determinação, zelo apostólico, plena convicção e fé em defesa da doutrina de Cristo, culminou no seu martírio. Data desta época, a morte de Nereu de Chipre, um perigoso agitador que ambicionava o trono Pontifício, e maquinou inúmeros estratagemas para conquistar seguidores.

Documentos apócrifos ditam a sua morte por envenenamento com recurso de Cicuta, poderoso veneno. Neste mesmo local e época, foram martirizados outros novecentos santos mártires, cujos corpos foram depositados nas catacumbas de Santa Cecília, vítimas da intolerância romana.